2021年底，，，，，美国辉瑞公司的新冠口服药Paxlovid被美国FDA核准上市引发宽泛关注。。。。。。Paxlovid的重要成分之一是代号为PF-07321332的3CL蛋白酶抑造剂。。。。。。PF-07321332在多种冠状病毒的性命周期中起到沉要作用，，，，，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都能够产生作用，，，，，因而该幼分子药物吸引了多多医药出产企业的浓密兴致。。。。。。

Paxlovid是一个类似寡肽的药物，，，，，其合成步骤涉及多个造备酰胺键的反映（图1）。。。。。。在倒数第二步造备N-1关键中央体9的时辰，，，，，出产工艺用EDCl/HOPO作为缩合试剂组合，，，，，将3与8两个片段缩合成酰胺键[1]。。。。。。在这里EDCl起到活化羧酸与缩合脱水的作用，，，，，而HOPO起到提高收率并削减消旋副产品的作用（图2）。。。。。。随着Paxlovid的上市，，，，，HOPO这个平时不怎么起眼的消旋抑造剂也随之“出圈”，，，，，收成了不少关注度。。。。。。本文在此单一介绍一下这个幼多产品。。。。。。

图1 PF-07321332合成路线

图2 EDCl与HOPO

多所周知碳二亚胺缩合剂是最早开发，，，，，也是最常用的一类缩合试剂。。。。。。自从Sheehan 等人于1955 年开发了第一个碳二亚胺型缩合剂——N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC) 以来[2]，，，，，化学家们设计开发出一系列新型碳二亚胺类缩合剂，，，，，例如 N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等。。。。。。然而，，，，，碳二亚胺型缩合剂在活化 α-氨基酸时，，，，，由于其活性过高往往会导致氨基酸 α-位的手性中心产生肯定水平的消旋。。。。。。为了抑造表消旋化副反映的产生，，，，，化学家开发了一系列消旋抑造剂并将其与碳二亚胺型缩合剂结合使用。。。。。。消旋抑造剂不仅可能在肯定水平上抑造消旋，，，，，并且可能削减其它副反映的产生，，，，，使肽键形成的效能得以较大幅度的提升。。。。。。目前，，，，，常见的消旋抑造剂蕴含：HOSu，，，，，HOBT，，，，，HOAT等十余种（图3）。。。。。。其中最常用的是HOBT与HOAT。。。。。。

图3

在大无数文件报路中，，，，，碳二亚胺缩合试剂时时与HOBT或HOAT搭配使用。。。。。。例如Carpino等学者在一篇文件中钻研了DIC在是否增长消旋抑造试剂情况下的机能比力[3]。。。。。。作者钻研了利用固相合成法钻研了一个多肽——ACP(65-74)的产率以及杂质情况（表1）。。。。。。钻研显示在不加HOAT或HOBT的情况下，，，，， DIC的缩合成效很差，，，，，产品收率只14%，，，，，当增长HOAT或HOBT后收率显著提高。。。。。。另表一篇文件中，，，，，作者利用四种缩合试剂别离合成三种多肽：Z-Gyl-Leu-Val-OBzl（10）、Z-Gyl-Val-Val-OBzl（11）、Z-Gyl-Phe-Val-OMe（12）。。。。。。钻研发现DCC在增长了HOBT后，，，，，消旋杂质显著降低（表2）[4]。。。。。。

表1 分歧缩合试剂造备多肽ACP(65-74)的成效

表2 分歧缩合试剂造备多肽过程中的消旋杂质天生量对比

对于PF-07321332的合成，，，，，笔者没有找到关于HOPO与HOBT或HOAT的成效差距的有关钻研。。。。。。但是我们查阅了其他一些文件发此刻某些肽键合成中，，，，，HOPO可能比HOBT或HOAT更有优势。。。。。。例如，，，，，Yasuda等人在合成CGRP受体拮抗剂ubrogepant的时辰选取了EDCl/HOPO的组合方式。。。。。。作者指出，，，，，若是用HOBt会产生1%的消旋副产品，，，，，而使用HOPO则没有消旋副产品（图4）[5]。。。。。。另表，，，，，David等人在合成glecaprevir的时辰，，，，，也选取了EDCl/HOPO的组合方式[6]。。。。。。作者发此刻此前提下没有发现脯氨酸上的消旋异构体产生（图5）。。。。。。另表，，，，，Young等人在出产一个API产品的时辰也利用EDCl/HOPO的组合来合成肽键（图6）[7]。。。。。。由此可见在某些情况下HOPO比常用的HOBT或HOAT更有优势，，，，，这也许是在PF-07321332合成中，，，，，化学家们使用HOPO的原因吧。。。。。。

图4

图5

图6

HOPO是一种淡黄色结晶型粉末，，，，，熔点149-152℃。。。。。。从安全性的角度看，，，，，HOPO是比HOBT或HOAT越发安全的化合物（HOBT 及其衍生物被认定为第一类爆炸物，，，，，其出产过程中的安全变乱时有产生。。。。。。。。。。。。扑睿德州游戏官网生物致力于缩合试剂、保；；；；な约恋难蟹⒂氤霾呀20年，，，，，堆集了丰硕的经验并形成了自己的特色。。。。。。目前，，，，，我们可能出产蕴含HOPO在内的险些所有的消旋抑造试剂。。。。。。我们出产的HOPO在各项质量指标上处于行业当先水平，，，，，欢迎有需要的伴侣来电征询！

参考文件

[1] Owen, D. R.; Allerton, C. M. N.; Aanderson, A. S.; et al. Science, 2021: 374, 1586.

[2] Sheehan, J. C.; Hess, G. P. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067.

[3] Carpino; L. A.; El-Faham, A.; Minor, C. A.; et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994，，，，，201.

[4] Alericio, F.; et al. SYNTHESIS OF PEPTIDES AND PEPTIDOMIMETICS. Methods of Organic Chemistry.

[5] Yasuda, N.; Cleator, E.; Kosjek, B.; et al. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1851.

[6] Hill, D. R.; Abrahamson, M. J.; Lukin, K. A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 1393.

[7] Young, I. S.; Qiu, Y.; Smith, M. J. et al. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 2108.