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多肽作为性命活动的沉要参加者，，，，，，，其高效、精准的合成步骤一向是化学合成领域的钻研热点。。。。。传统的肽合成步骤通常涉及羧基的活化，，，，，，，即将羧基转化为活性酯或其他活性物质，，，，，，，进而与另一分子的氨基产生偶联。。。。。只管该步骤利用宽泛，，，，，，，但在合成方向上通常局限于C→N合成进行，，，，，，，且在涉及如半胱氨酸等敏感氨基酸时，，，，，，，容易产生消旋化等副反映。。。。。针对这一瓶颈，，，，，，，Campagne, J.-M.团队另辟蹊径，，，，，，，开发了一种基于“反向活化”战术即活化氨基的肽合成新步骤。。。。。
传统步骤的主题在于活化羧基，，，，，，，而Campagne, J.-M.团队则奇妙的将活化位点转移至氨基。。。。。他们利用价廉易得的N,N'-羰基二咪唑（CDI），，，，，，，在三乙胺存鄙人，，，，，，，与α-氨基酸酯反映，，，，，，，天生并分离出不变的N-咪唑甲酰氨基酸酯中央体（图1）。。。。。该中央体相当于“活化的氨基”，，，，，，，能够不变保留数月。。。。。
图1 N-咪唑甲酰氨基酸酯通式
在后续的肽合成中，，，，，，，该中央体在二氯甲烷中，，，，，，，于和善、无碱及增长剂（HOBt/CuBr2）存鄙人，，，，，，，直接与N-；；；； ；ぐ被岱从，，，，，，，以52-90%的收率天生二肽。。。。。该步骤能够兼容Fmoc、Boc、Cbz等常用氨基甲酸酯类；；；； ；せ，，，，，，，并且，，，，，，，当反映底物涉及易消旋的半胱氨酸时，，，，，，，未发现消旋景象的产生。。。。。不外，，，，，，，钻研指出，，，，，，，通例多肽合成溶剂DMF在该系统中并不合用。。。。。
图2 “活化氨基”合成二肽
为进一步验证该合成战术的潜力，，，，，，，该团队尝试了选取N→C方向合成四肽，，，，，，，最终以25%的收率得到指标产品，，，，，，，且未发现消旋化产品。。。。。这一发现证了然该步骤在反向合成肽段方面的巨大潜力，，，，，，，为合成复杂多肽药物和生物活性分子提供了靠得住的新蹊径。。。。。
在前期工作的基础上，，，，，，，Campagne, J.-M.团队进一步优化了合成战术，，，，，，，开发了一锅法合成二肽的步骤。。。。。该步骤同样在和善、中性前提下进行，，，，，，，无需额表增长碱，，，，，，，通过原位天生N-咪唑甲酰氨基酸酯中央体，，，，，，，无需分离提纯，，，，，，，可直接与商品化的；；；； ；ぐ被峤蟹从，，，，，，，大幅简化操作流程。。。。。
尝试了局显示，，，，，，，一锅法同样能够高效合成多种二肽衍生物，，，，，，，产率最高可达87%，，，，，，，兼容各类N-氨基甲酸酯类；；；； ；せ，，，，，，，展示出优异的立体化学不变性。。。。。另表，，，，，，，钻研发现脯氨酸因其仲胺结构，，，，，，，难以通度日化氨基的方式进行二肽合成。。。。。
图3 一锅法合成二肽
与两步法分歧的是，，，，，，，一锅法战术在“活化氨基”过程中，，，，，，，由系统中天生的咪唑充任碱的角色，，，，，，，并形天生咪唑盐，，，，，，，从而无需增长碱。。。。。钻研还发现，，，，，，，在偶联过程中额表增长碱，，，，，，，反而会故障活化氨基与羧酸的酰胺成键反映。。。。。
为提升合功效能，，，，，，，Campagne, J.-M.团队进一步引入了微波辅助技术，，，，，，，探索其在“氨基活化”战术中的利用。。。。。
在两步法合成的基础上，，，，，，，选取微波辐射推进酰胺成键反映（图4），，，，，，，了局显示，，，，，，，微波能够显著加快反映速度，，，，，，，将反映功夫从通例步骤的20 h缩短至1 h，，，，，，，同时维持优良的产率，，，，，，，且未发现消旋化景象。。。。。进一步地，，，，，，，将该步骤利用领域拓宽至通例酰胺的合成中，，，，，，，收率切合预期。。。。。
图4 微波辅助合成多肽
基于尝试观察，，，，，，，该团队提出了可能的合理反映蹊径（图5）：反映过程中形成混合的氨基甲酸酐中央体，，，，，，，随后产生分子内沉排并开释二氧化碳，，，，，，，最平天生指标肽键。。。。。
图5 反映机造
综上，，，，，，，Campagne, J.-M.团队开发的基于CDI介导的α-氨基酸酯活化战术，，，，，，，为肽键形成提供了一种和善、实用且原子经济的新选择。。。。。该步骤不仅有效预防了敏感氨基酸在反映过程中的消旋问题，，，，，，，还成功实现了拥有挑战性的N→C方向肽合成。。。。。随着多肽药物研发的热度持续上升，，，，，，，这种创新的合成战术有望成为科研人员工具箱中的沉要补充。。。。。
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参考文件：
[1] Inverse Peptide Synthesis via Activated a-Aminoesters.
DOI: 10.1002/anie.201402147
[2] Sequential One-Pot Synthesis of Dipeptides through the Transient Formation of CDI-N-Protected α-Aminoesters.
DOI: 10.1002/adsc.201700034
[3] Amine Activation: "Inverse" Dipeptide Synthesis and Amide Function Formation through Activated Amino Compounds.
DOI: 10.1021/acs.joc.2c01288
